Phim xoay quanh gia đình nề nếp của ông bà Lâm. Ba đứa Thành, Sơn, Trang có vẻ thành đạt nhưng cuộc hôn nhân và cuộc sống của những đứa con nổi sóng, đẩy ông bà vào sự suy sụp lớn: Thành (Mạnh Trường) người đàn ông có vẻ hiền lành, ít nói nhất bỗng bị phát hiện dan díu với em dâu. Cùng lúc đó, cô con gái út Trang có bầu và quyết làm mẹ đơn thân.
Ngoài cặp diễn viên tên tuổi NSND Lan Hương và NSƯT Hoàng Hải trong vai vợ chồng ông Lâm, phim sở hữu dàn diễn viên trẻ đẹp và khẳng định chỗ đứng ở một số phim.
Mạnh Trường-Thành
Thành trong phim có tính tình hiền lành, đa cảm và thua kém vợ về mọi mặt. Chính sự tự ti khiến Thành xích gần lại với em dâu hơn. “Vai diễn này khác với Tuổi thanh xuân. Ban đầu được mời, bản thân tôi phân vân, không lo sức diễn mà chỉ sợ khán giả đang quen với hình ảnh lịch lãm vốn có”, Mạnh Trường tâm sự. Mối quan hệ giữa Thành và cô em dâu tên Mai hứa hẹn thu hút khán giả.
Thành chính là người "nổi loạn" trong Ngược chiều nước mắt Có tạo hình cá tính, sắc sảo Thu Quỳnh vào vai Phương, cô gái độc lập, tự tin nhưng mải mê kiếm tiền mà bỏ bê gia đình. Khi biết chồng và em dâu có tình cảm, Phương nhất quyết ly hôn.
Vai diễn này khiến khán giả liên tưởng tới hoàn cảnh ngoài đời của Quỳnh, cô cũng thừa nhận đôi lúc nhớ lại cảm xúc của bản thân và chắt lọc cho những tình huống phim.
Thu Quỳnh chấp nhận tạo hình già và xấu hơn Hà Việt Dũng-Sơn
Dũng vào vai Sơn, giảng viên trường nhạc rất đào hoa. Cuộc đời tự do của Sơn bị chấm dứt vì cô sinh viên tên Mai lỡ dính bầu, gia đình ép Sơn phải lấy Mai. Hà Việt Dũng nói rằng chính sự vô trách nhiệm này sẽ khiến Sơn phải trả giá và gánh chịu hậu quả xảy ra.
Phương Oanh-Mai
Rũ bỏ hình ảnh của cô gái dân tộc trong “Lặng yên dưới vực sâu”, Phương Oanh vào vai cô sinh viên 23 tuổi yếu đuối, cả tin. Cuộc hôn nhân mệt mỏi khiến cô ngả vào vòng tay của anh chồng-Thành.
Sơn bị ép phải cưới Mai vì cô lỡ mang bầu 
Minh Huyền và Anh Tuấn lại đóng cặp với nhau 
Bình An trong mối tình tay ba với Minh Huyền, Anh Tuấn của Ngược chiều nước mắt Diễn viên đặc biệt chính là Diệp Anh, cô bé có gương mặt hút hồn trong vai con gái của Thành và Phương.
Cô bé con xinh như mộng trong "Ngược chiều nước mắt" 
