THÀNH PHẦN
Hoạt chất
GARDASIL là chế phẩm dịch treo vô khuẩn dùng đường tiêm bắp. Mỗi liều 0,5 mL chứa khoảng 20 mcg protein L1 HPV týp 6;40 mcg protein L1 týp 11; 40 mcg protein L1 HPV týp 16 và 20 mcg protein L1 týp18.
Tá dược
Mỗi liều 0,5 mL vắc-xin chứa khoảng 225 mcgnhôm (dưới dạng hydroxyphosphate sulfate nhôm vô định hình); 9,56 mg natrichloride; 0,78 mg L-histidine, 50 mg polysorbate 80; 35 mcg natri borate vànước để tiêm. Sản phẩm này không chứa chất bảo quản hay kháng sinh.
CHỈ ĐỊNH
GARDASIL là vắc-xin dùng phòng ngừa ung thư, tiền ung thư hoặc các tổn thương loạn sản, mụn cóc sinh dục và bị nhiễmgây nên bởi các týp vi rút Papilloma ở người (HPV) mục tiêu của vắc-xin này.
GARDASIL được dùng để ngăn ngừa các bệnh gây nên bởi HPV týp 16 và 18 sau đây:
Ung thư cổ tử cung, âm hộ và âm đạo
Ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung tại chỗ(AIS)
Tân sinh nội biểu mô cổ tử cung (CIN) độ 2và độ 3
Tân sinh nội biểu mô âm hộ (VIN) độ 2 và độ3
Tân sinh nội biểu mô âm đạo (VaIN) độ 2 vàđộ 3
GARDASIL còn dùng ngăn ngừa các bệnh gâynên bởi HPV týp 6, 11, 16 và 18 sau đây:
Tân sinh nội biểu mô cổ tử cung (CIN) độ 1
Mụn cóc sinh dục (sùi mào gà condyloma)
Tân sinh nội biểu mô âm hộ (VIN) độ 1 vàtân sinh nội biểu mô âm đạo (VaIN) độ 1
Nhiễm vi rút Papilloma ở người (HPV)
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
GARDASIL được khuyến cáo dùng cho trẻ em vàvị thành niên trong độ tuổi 9-17 và phụ nữ trong độ tuổi 18-26.
TM Nhãn hiệu thương mại của MERCK &CO., Inc., Whitehouse Station, NJ, 08889 USA BẢN QUYỀN TÁC GIẢ 2005 MERCK &CO., Inc Giữ toàn bộ bản quyền
Liều lượng
GARDASIL dùng tiêm bắp với 3 liều 0,5 mLcách nhau theo lịch tiêm như sau:
Liều tiêm đầu tiên: vào ngày đã chọn Liềuthứ hai: 2 tháng sau liều đầu tiên Liều thứ ba: 6 tháng sau liều đầu tiên
Nên tuân thủ lịch tiêm chủng 0, 2 và 6tháng như trên. Tuy nhiên các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quảở cácđối tượng được tiêm chủng tất cả 3 liều trong khoảng thời gian 1 năm. Khi cầnđiều chỉnh lịch tiêm, liều thứ hai nên dùng ít nhất 1 tháng sau liều đầu tiên,và liều thứ ba nên dùng ít nhất 3 tháng sau liều thứ hai.
Cách dùng
Cần tiêm bắp GARDASIL vào vùng cơ delta củaphần trên cánh tay hoặc vào vùng trước-bên của phía trên đùi.
Không được tiêm GARDASIL vào mạch máu. Chưanghiên cứu cách tiêm dưới da và trong da, vì vậy không khuyến cáo các đườngdùng này.
Ống tiêm chứa sẵn vắc-xin chỉ để dùng mộtlần và không được sử dụng cho người khác. Khi sử dụng loại lọ đơn liều, cầndùng ống tiêm và kim tiêm vô khuẩn riêng biệt cho từng người được tiêm.
Vắc-xin chỉ được dùng nguyên dạng, khôngcần phải hoàn nguyên hoặc pha loãng. Nên dùng đầy đủ liều đã khuyến cáo củavắc-xin.
Lắc kỹ lọ trước khi sử dụng. Cần lắc kỹngay trước khi tiêm để giữ được dạng dịch treo của vắc-xin.
Sau khi lắc kỹ, GARDASIL sẽ là dịch đục màutrắng. Các sản phẩm tiêm cần được kiểm tra bằng mắt thường để phát hiện nếu códấu hiệu lạ hoặc đổi màu trước khi tiêm. Hủy bỏ sản phẩm có dấu hiệu lạ hoặcbiến màu.
Cách sử dụng lọ thuốc tiêm đơn liều Lấy 0,5mL liều vắc-xin từ lọ vắc-xin đơn liều, bằng cách dùng ống tiêm và kim tiêm vôkhuẩn không chứa chất bảo quản, thuốc sát khuẩn và chất tẩy rửa. Khi đã mở lọvắc-xin, cần lấy vắcxin để tiêm ngay, và hủy bỏ lọ vắc-xin.
Cách sử dụng ống tiêm chứa sẵn vắc-xin Tiêmbắp tất cả lượng vắc-xin chứa trong ống tiêm.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Quá mẫn cảm với hoạt chất và với mọi thànhphần của vắc-xin. Không được sử dụng các liều GARDASIL tiếp theo nếu gặp cáctriệu chứng quá mẫn cảm sau khi tiêm bất kỳ mũi GARDASIL nào.
THẬN TRỌNG
Thận trọng chung
Cũng như với mọi vắc-xin, tiêm chủngGARDASIL không bảo vệ cho tất cả những người được tiêm.
Vắc-xin này không được dự định để điều trịcác mụn cóc đường sinh dục, ung thư cổ tử cung, âm hộ hoặc âm đạo đang pháttriển; tân sinh nội biểu mô cổ tử cung, âm hộ hoặc âm đạo (CIN, VIN hoặc VaIN).
Vắc-xin này không bảo vệ chống các bệnhkhông phải do HPV gây ra.
Cũng như mọi vắc-xin dùng đường tiêm, cầnchuẩn bị sẵn các phương tiện điều trị thích hợp đề phòng trường hợp có các phảnứng phản vệ (tuy hiếm) xảy ra sau khi dùng vắc-xin.
Quyết định tiêm hoặc hoãn tiêm do đang sốthoặc vừa bị sốt tùy thuộc nhiều vào độ nghiêm trọng của các triệu chứng vànguyên nhân của các triệu chứng đó. Sốt nhẹ và nhiễm khuẩn nhẹ đường hô hấptrên thường không phải chống chỉ định tiêm chủng.
Những người đáp ứng miễn dịch kém hoặc sửdụng liệu pháp ức chế miễn dịch, có khiếm khuyết gene, nhiễm HIV hoặc do cácnguyên nhân khác, có thể suy giảm đáp ứng kháng thể với sự tạo miễn dịch chủđộng (xin xem mục TƯƠNG TÁC THUỐC).
Cần thận trọng khi dùng vắc-xin này chongười suy giảm tiểu cầu hoặc có bất kỳ rối loạn nào về đông máu vì có thể gặpxuất huyết sau khi tiêm bắp cho những đối tượng này.
MANG THAI
Nghiên cứu trên động vật không cho thấy cógây tổn hại trực tiếp hoặc gián tiếp khi mang thai, hoặc cho sự phát triển củaphôi/thai, cho sự sinh đẻ hoặc cho sự phát triển của trẻ sơ sinh. GARDASIL làmtăng đáp ứng kháng thể đặc hiệu chống HPV týp 6, 11, 16 và 18 ở chuột cống cáicó chửa sau một hoặc nhiều lần tiêm bắp. Các kháng thể chống tất cả 4 týp HPVđều được truyền sang chuột con trong thời kỳ chuột mẹ có chửa và có thể cả khichuột bú mẹ.
Tuy nhiên, chưa có các nghiên cứu đầy đủ vàcó đối chứng ở người mẹ mang thai. Vì những nghiên cứu về sự sinh sản trên độngvật không phải bao giờ cũng tiên đoán được cho đáp ứng ở người, nên cần tránhcó thai trong thời kỳ tiêm chủng với GARDASIL.
Trong các nghiên cứu trên lâm sàng, phụ nữđược làm xét nghiệm nước tiểu thử thai trước khi dùng mỗi liều GARDASIL. Phụ nữnào phát hiện thấy có thai trước khi tiêm xong 3 liều GARDASIL cần được hướngdẫn để hoãn lịch tiêm lại nếu quyết định có thai. Những liệu trình không chuẩnnhư vậy sau khi tiêm mũi 3 vẫn cho kết quảđáp ứng chống HPV 6, HPV 11, HPV 16và HPV 18 tương đương với những quan sát ở phụ nữđã dùng chế độ tiêm chủngchuẩn ở các tháng 0, 2 và 6 (xin xem mục LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).
Trong các thử nghiệm lâm sàng đã có báo cáo2266 phụ nữ (1115 người dùng vắc-xin và 1151 người dùng giả dược) mang thai ítnhất một lần. Nói chung, tỷ lệ mang thai có kèm theo hậu quả có hại là tươngđương giữa những người dùng GARDASIL với những người dùng giả dược.
Đã tiến hành những phân tích sâu hơn đểđánh giá các trường hợp ước chừng bắt đầu mang thai trong vòng 30 ngày hoặc sau30 ngày từ khi dùng một liều GARDASIL hoặc giả dược. Trong số các trường hợpbắt đầu có thai ước chừng trong vòng 30 ngày tính từ ngày tiêm chủng, có gặp 5trường hợp bất thường bẩm sinh ở nhóm dùng GARDASIL so với không có trường hợpnào bất thường bẩm sinh ở nhóm dùng giả dược. Tuy nhiên, trong số những người
bắt đầu có thai từ 30 ngày trở lên sau ngàytiêm chủng có 10 trường hợp bất thường bẩm sinh ở nhóm dùng GARDASIL so với 16trường hợp ở nhóm dùng giả dược. Những loại bất thường được quan sát thấy nàyphù hợp với những bất thường chung nhận thấy ở phụ nữ mang thai trong độ tuổi16-26 bất kể thời điểm mang thai so với lúc tiêm chủng.
Như vậy chưa có bằng chứng là sử dụngGARDASIL có tác dụng có hại tới khả năng sinh sản, tới thời kỳ mang thai hoặcgây hậu quả đối với trẻ nhỏ.
CHO CON BÚ
Chưa rõ các kháng nguyên của vắc-xin và cáckháng thể được gây cảm ứng bởi vắc-xin có bài tiết qua sữa hay không.
Có thể dùng GARDASIL cho phụ nữ trong thờikỳ cho con bú.
Tổng cộng 995 bà mẹ cho con bú dùngGARDASIL hoặc giả dược trong thời kỳ tiêm chủng đã được tham gia thử nghiệm lâmsàng. Trong các nghiên cứu đó, tỷ lệ các phản ứng có hại ở mẹ và ở đứa con búmẹ là tương đương giữa các nhóm tiêm chủng. Thêm vào đó, khả năng sinh miễndịch của vắc-xin là tương đương giữa các bà mẹ cho con bú với các phụ nữ khôngnuôi con bú trong thời kỳ tiêm chủng.
SỬ DỤNG Ở TRẺ EM
Chưa đánh giá được độ an toàn và hiệu lựccủa GARDASIL ở trẻ em dưới 9 năm tuổi.
SỬ DỤNG Ở NGƯỜI CAO TUỔI
Chưa đánh giá được độ an toàn và hiệu lựccủa GARDASIL ở người lớn trên 26 tuổi.
VỚI CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT KHÁC
Chưa đánh giá được đầy đủ về tính an toàn,khả năng sinh miễn dịch vàhiệu lực của GARDASIL ở người bệnh nhiễm HIV.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Sử dụng với các vắc-xin khác
Những kết quả từ các nghiên cứu lâm sàngcho thấy GARDASIL có thể dùng cùng (tiêm vào các nơi khác nhau) với vắc-xinviêm gan B (tái tổ hợp).
Sử dụng với các thuốc thông thường khác
Trong các nghiên cứu lâm sàng, có 11,9%người dùng thuốc giảm đau; 9,5% dùng thuốc kháng viêm; 6,9% dùng kháng sinh và4,3% dùng chế phẩm vitamin. Đã thấy hiệu lực, khả năng sinh miễn dịch và tínhan toàn của vắc-xin không bịảnh hưởng bởi các thuốc trên.
Sử dụng với hormone ngừa thai
Trong các nghiên cứu lâm sàng, 57,5% phụ nữ(từ 16 đến 26 tuổi) dùng GARDASIL đã dùng hormone ngừa thai. Sử dụng cáchormone ngừa thai không ảnh hưởng tới các đáp ứng miễn dịch của GARDASIL.
Sử dụng với steroid
Trong các nghiên cứu lâm sàng; 1,7% (n=158)có dùng thuốc ức chế miễn dịch dạng hít; 0,6% (n=56) dùng dạng tại chỗ; và 1,0%(n=89) dùng dạng tiêm gần ngay thời gian dùng một liều GARDASIL. Những thuốcnày không ảnh hưởng tới các đáp ứng miễn dịch của GARDASIL. Một số rất ít ngườitrong các nghiên cứu lâm sàng này có dùng steroid và giá trịức chế miễn dịchdường như thấp.
Sử dụng với các thuốc ức chế miễn dịch hệthống
Chưa có dữ liệu về phối hợp thuốc ức chếmiễn dịch với GARDASIL. Đối tượng dùng các thuốc ức chế miễn dịch (liều dùngđường hệ thống của corticosteroid, thuốc kháng chuyển hóa, thuốc alkyl hóa,thuốc độc tế bào) có thể không có đáp ứng tối ưu khi tạo miễn dịch chủ động(xem mục THẬN TRỌNG, Thận trọng chung).
TÁC DỤNG PHỤ
Trong 5 thử nghiệm lâm sàng (4 thử nghiệmcó đối chứng với giả dược), các đối tượng dùng GARDASIL hoặc giả dược vào ngàybắt đầu thử nghiệm và sau đó là khoảng 2 và 6 tháng tiếp theo. GARDASIL chothấy có các biểu hiện tính an toàn thuận lợi khi so sánh với giả dược (có hoặckhông chứa nhôm). Một số ít người (0,2%) đã phải ngừng thuốc do tác dụng cóhại. Trong mọi thử nghiệm lâm sàng (trừ 1 thử nghiệm), tính an toàn được đánh giáqua phiếu báo cáo tiêm chủng để đánh giá trong vòng 14 ngày sau mỗi lần tiêmGARDASIL hoặc giả dược. Có 6160 người (5088 phụ nữ 9-26 tuổi và 1072 nam 9-16tuổi lúc bắt đầu tham gia thử nghiệm) dùng GARDASIL và 4064 người dùng giả dượcđược theo dõi và sử dụng phiếu báo cáo tiêm chủng.
Những tác dụng có hại liên quan tới vắc-xinsau đây gặp ở những người dùng GARDASIL với tần số ít nhất là 1,0% và cũng cótần số cao hơn so với khi quan sát nhóm giả dược.
Rất hay gặp (≥1/10); Hay gặp (≥1/100,<1/10); Ít gặp (≥1/1000, <1/100); Hiếm gặp (≥1/10000, <1/1000); Rấthiếm (<1/10000).
Rối loạn chung và phản ứng tại chỗ tiêm Rất hay gặp: sốt
Những phản ứng sau đây tại chỗ tiêm ở nhómdùng GARDASIL có tần số cao hơn so với ở nhóm dùng nước muối sinh lý làm giảdược: Rất hay gặp: ban đỏ, đau, sưng. Hay gặp: xuất huyết và ngứa.
Những phản ứng sau đây tại chỗ tiêm là rấthay gặp và có tần số cao hơn ở nhóm dùng GARDASIL so với ở nhóm dùng giả dượccó chứa nhôm: ban đỏ, đau, sưng.
Phần lớn các phản ứng tại nơi tiêm là ở mứcđộ nhẹ tới trung bình.
Ngoài ra, rất hiếm gặp phản ứng có hạinghiêm trọng là co thắt phế quản.
Tính an toàn của GARDASIL khi dùng cùng vớivắc-xin viêm gan B (tái tổ hợp) đã được đánh giá qua một nghiên cứu có đốichứng giả dược. Tần số các phản ứng có hại quan sát được khi dùng chung như vậycũng tương đương với tần số của GARDASIL khi dùng riêng rẽ.
BÁO NGAY CHO BÁC SỸ KHI GẶP BẤT KỲ TRIỆU CHỨNG NÀO KỂ TRÊN HAY KHÁC NỮA.
DƯỢC LÝ LÂM SÀNG
Gánh nặng của bệnh tật
Trên toàn cầu, hàng năm có trên 490 000trường hợp ung thư cổ tử cung được chẩn đoán. Chiến lược ngừa ung thư cổ tửcung đã tập trung vào việc tầm soát lặp lại (thí dụ như làm xét nghiệmPapanicolaou [Pap] và/hoặc làm thử nghiệm về vi rút Papilloma ở người [HPV]) vàcan thiệp sớm. Chiến lược này đã làm giảm tỷ lệ ung thư xuống khoảng 75% tạicác nước phát triển nhưng đã chuyển gánh nặng từ quản lý ung thư cổ tử cungsang giám sát và điều trị một số lớn các sang thương tiền ác tính.
Nguyên nhân của ung thư cổ tử cung do nhiễmvi rút Papilloma ở người (HPV). Nhiễm HPV là yếu tố quan trọng để phát triểnthành ung thư cổ tử cung dạng tế bào gai (và những tiền sang thương của tânsinh nội biểu mô cổ tử cung [CIN] 1 và CIN 2/3) và ung thư biểu mô tuyến cổ tửcung (và tiền sang thương của ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung tại chỗ [AIS]).HPV cũng gây ung thư âm hộ và âm đạo và tiền sang thương tân sinh nội biểu môâm hộ (VIN) và tân sinh nội biểu mô âm đạo (VaIN).
Nhiễm HPV rất phổ biến. Trong trường hợpkhông tiêm ngừa, trên 50% người trưởng thành có sinh hoạt tình dục sẽ nhiễm HPVtrong đời. Đa số trường hợp nhiễm HPV sẽ được loại trừ mà không để lại di chứngnào tuy nhiên một vài trường hợp sẽ tiến triển đến ung thư cổ tử cung.
Nhiễm HPV týp 6, 11, 16, và 18 có thể sẽđưa đến kết quả bất thường khi xét nghiệm Pap và sang thương loạn sản mức độthấp (CIN 1, VIN 1, và VaIN 1). Sang thương liên quan đến HPV 6 và HPV 11 chưahẳn tiến triển đến ung thư nhưng không thể phân biệt được trên lâm sàng sangthương tiền ung thư gây ra do HPV 16 và HPV 18.
Nhiễm HPV 16 và HPV 18 là nguyên nhân gâyra 70% các trường hợp ung thư hậu môn và dương vật và tiền sang thương củachúng.
Nhiễm HPV 6 và HPV 11 cũng gây nên mụn cócsinh dục (sùi mào gà condyloma) lan ra niêm mạc cổ tử cung âm đạo, âm hộ vàvùng chung quanh hậu môn và bộ phận sinh dục ngoài mà hiếm khi tiến triển đếnung thư. Nguy cơ nhiễm mụn cóc sinh dục ước chừng khoảng hơn 10% trong cả cuộcđời. Tỷ lệ của sang thương này thường tương đương nhau ở cả nam và nữ.
Đa bướu gai hô hấp tái phát (RecurrentRespiratory Papillomatosis: RRP), một bệnh lý ở trẻ em và người lớn cũng donhiễm vi rút HPV 6 và HPV 11. Đặc điểm của RRP là các bướu gai phát triển táiphát ở đường hô hấp. Tại Hoa Kỳ mỗi năm có khoảng 5900 trường hợp được chẩnđoán. Để điều trị cần phải phẫu thuật lặp lại.
GARDASIL là vắc-xin tái tổ hợp có tác dụngđối với HPV týp 6, 11, 16, và 18.
Những týp HPV này gây ra:
70% các trường hợp ung thư cổ tử cung, AIS,CIN 3 và trường hợp ung thư âm hộ, âm đạo liên quan đến HPV;
35 đến 50% của tất cả các trường hợp CIN 1,VIN 1, và VaIN 1.
90% các trường hợp mụn cóc sinh dục và RRP(Đa bướu gai hô hấp tái phát).
Cơ chế tác dụng
Thành phần của GARDASIL có protein L1 VLP(virus like particles, mẫu giống vi rút), là những protein tương tự như nhữngvirút gây nhiễm tự nhiên. Do những mẫu giống vi rút không chứa DNA của vi rút,chúng không thể gây nhiễm tế bào hay sinh sản.
Qua các nghiên cứu tiền lâm sàng, sự sinhkháng thể kháng vi rút do vắc-xin L1 VLP có kết quả bảo vệ chống lại sự nhiễmbệnh. Tiêm huyết thanh của vật đã được tiêm ngừa vào vật chưa được tiêm ngừa cókết quả chuyển được sự bảo vệ kháng lại HPV cho vật chưa được tiêm ngừa. Nhữngdữ liệu này cho thấy rằng hiệu quả của vắc-xin L1 VLP thông qua trung gian củađáp ứng miễn dịch dịch thể.
Những nghiên cứu lâm sàng
CIN 2/3 và ung thư biểu mô tuyến tại chỗ(Adenocarcinoma in situ: AIS) là thể trung gian tiền ung thư của carcinôm tếbào gai xâm lấn và carcinôm tuyến xâm lấn cổ tử cung, theo thứ tự. Việc pháthiện và phẫu thuật cắt bỏ chúng đã chứng minh có tác dụng phòng ngừa ung thưxâm lấn (phòng ngừa bậc hai); vì vậy, việc phòng ngừa bậc một qua tiêm ngừa sẽngăn ngừa được ung thư xâm lấn.
Không thể sử dụng ung thư cổ tử cung xâmlấn là tiêu chí đánh giá về hiệu quả trong các nghiên cứu vắc-xin HPV vì sựquan trọng của các phương pháp trong phòng ngừa bậc hai. Vì vậy, thể tiền ungthư trung gian, CIN 2 (loạn sản cổ tử cung mức độ trung bình), CIN 3 (loạn sảncổ tử cung mức độ cao bao gồm carcinôm in situ), và AIS là tiêu chí đánh giáthích hợp để chứng minh hiệu quả ngừa ung thư cổ tử cung khi tiêm phòng ngừaHPV.
CIN 3 và AIS được xếp loại là những ung thưcổ tử cung Giai đoạn 0 theo FIGO (Liên đoàn Quốc tế Sản và Phụ khoa -International Federation of Obstetrics and Gynaecology). VIN 2/3 là thể tiềntrung gian của ung thư âm hộ và VaIN 2/3 là thể tiền trung gian của ung thư âmđạo liên quan đến HPV.
Hiệu quả của GARDASIL đã được đánh giátrong 4 thử nghiệm lâm sàng Pha II và Pha III theo phương pháp ngẫu nhiên, mùkép, có kiểm soát đối chứng giả dược. Nghiên cứu thứ nhất Pha II đánh giá thànhphần HPV 16 của GARDASIL (Protocol 005, N = 2391) và nghiên cứu thứ hai đánhgiá tất cả thành phần của GARDASIL (Protocol 007, N = 551). Các nghiên cứu PhaIII, có tên FUTURE (Females United To Unilaterally Reduce Endo/EctocervicalDisease), đã đánh giá GARDASIL trên 5746 (FUTURE I) và 12157 (FUTURE II) đốitượng. Tổng cộng, những nghiên cứu này đã đánh giá 20845 phụ nữ có độ tuổi từ16 đến 26 tại thời điểm thu nhận. Thời gian theo dõi trung bình là 4,0; 3,0;2,4 và 2,0 năm đối với Protocol 005, Protocol 007, FUTURE I, và FUTURE II, theothứ tự. Đối tượng đã được tiêm vắc-xin hay giả dược vào ngày được thu nhận vàtiếp theo sau đó 2 tháng và 6 tháng. Hiệu quả của vắc-xin đã được phân tích đốivới từng nghiên cứu và phối hợp của tất cả các nghiên cứu.
Những nghiên cứu này không có giai đoạnsàng lọc. Do vậy, những đối tượng đã phơi nhiễm với một loại HPV của vắc-xintrước khi được thu nhận cũng bao gồm trong những nghiên cứu này. Tính chung,73% đối tượng không nhiễm với cả 4 týp HPV của vắc-xin tại thời điểm thu nhận.Những đối tượng này có nguy cơ nhiễm và bệnh gây ra bởi cả 4 týp HPV củavắc-xin.
Hiệu quả phòng ngừa
GARDASIL có hiệu quả cao trong giảm tỷ lệCIN (bất kỳ mức độ nào); AIS; ung thư cổ tử cung không xâm lấn (CIN 3 và AIS);và sang thương bộ phận sinh dục ngoài, bao gồm xùi mào gà, VIN (bất kỳ mức độnào) và VaIN (bất kỳ mức độ nào) liên quan đến týp HPV của vắc-xin. Căncứ trên một phân tích tiền chuyên biệt các sang thương vào 30 ngày sau liều 1,có chứng cứ thấy rằng vắc-xin đã có hiệu quả trong suốt liệu trình tiêm ngừa 3liều.
Những phân tích chủ yếu về hiệu quảđã đượcthực hiện trên quần thể dân số hiệu quả trên phác đồ (per-protocol efficacy,PPE), bao gồm những cá nhân đã tiêm đủ 3 liều trong một năm thu nhận, không cóthay đổi quan trọng khác so với protocol của nghiên cứu, và chưa nhiễm các týpHPV trước khi tiêm liều 1 và qua 1 tháng sau liều 3 (Tháng thứ 7). Hiệu quảđược đánh giá bắt đầu sau lần khám vào tháng thứ 7.
Hiệu quả của GARDASIL trên HPV liên quanđến týp 16 hay 18 đối với CIN 2/3 hay AIS là 100% (95% CI: 65,1%; 100,0%) trongProtocol 005; 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol 007; 100% (95% CI:78,5%; 100,0%) trong FUTURE I; 100% (95% CI: 80,9%; 100,0%) trong FUTURE II; và100% (95% CI: 92,9%; 100,0%) trong các nghiên cứu phối hợp. Hiệu quả của GARDASILtrên HPV liên quan đến týp 6, 11, 16, 18 đối với CIN (CIN 1, CIN 2/3) hay AISlà 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol 007; 100% (95% CI: 89,5%;100,0%) trong FUTURE I; 90,7% (95% CI: 74,4%; 97,6%) trong FUTURE II; và 95,2%(95% CI: 87,2%; 98,7%) trong các nghiên cứu phối hợp. Hiệu quả của GARDASILtrên HPV liên quan đến týp 6, 11, 16, hay 18 đối với những sang thương sinh dục(mụn cóc sinh dục, VIN, VaIN) là 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol007; 100% (95% CI: 90,3%; 100,0%) trong FUTURE I; 98,6% (95% CI: 91,8%; 100,0%)trong FUTURE II; và 99,1% (95% CI: 95,0%; 100,0%) trong các nghiên cứu phốihợp.
GARDASIL có hiệu quả tương tự như nhautrong phòng ngừa bệnh gây ra do mỗi týp của 4 týp vắc-xin HPV.
Trong một phân tích bổ sung, hiệu quả củaGARDASIL đối với bệnh liên quan HPV 16/18 là 100% (95% CI: 87,9%; 100,0%) đốivới ung thư cổ tử cung (CIN 3 hay AIS) theo phân loại FIGO giai đoạn 0 và 100%(95% CI: 55,5%; 100,0%) đối với VIN 2/3 hay VaIN 2/3.
Hiệu quả trên đối tượng đang nhiễm haynhiễm trước đó
Những đối tượng đã nhiễm một hay nhiều týpHPV của vắc-xin trước khi tiêm phòng sẽ được bảo vệ về phương diện bệnh lý lâmsàng gây ra do những týp HPV còn lại liên quan đến vắcxin.
Những đối tượng đã tiêm GARDASIL, nhưngtiếp tục nhiễm HPV trong thời gian này có tỷ lệ thấp hơn 27% (95% CI: <0,0%;47,0%) đối với CIN (CIN 1 hay CIN 2/3) hay AIS khi so sánh với giả dược. Đã xácđịnh vẫn tiếp tục nhiễm với một týp HPV của vắc-xin, nhưng không có bằng chứngcó đáp ứng miễn dịch với chúng.
Ảnh hưởng chung trên Bệnh lý cổ tử cung vàSinh dục ngoài và can thiệp phẫu thuật
Tác động của GARDASIL cũng được đánh giárộng hơn ở những nhóm phụ nữ trong những thử nghiệm lâm sàng. Ngoài những phụnữ chưa nhiễm HPV, những phụ nữ trên gồm những người đã phơi nhiễm với HPVtrước khi được thu nhận hay đang bị nhiễm, bị bệnh gây ra do bất kỳ týp nào củaHPV. Tác động của GARDASIL thấp hơn ở những nhóm này so với những đối tượngchưa bị nhiễm HPV trước đó.
GARDASIL làm giảm tỷ lệ chung của CIN (CIN1 hay CIN 2/3) hay AIS, CIN 2/3 hay AIS, và những sang thương sinh dục ngoàiliên qua đến HPV (gây nên do týp HPV của vắc-xin hay týp HPV không liên quanđến vắc-xin), so với giả dược. Mức độ lớn của sự khác biệt này tăng theo thờigian.
GARDASIL giảm tỷ lệ Tế bào gai không điển hìnhcó tầm quan trọng không xác định (Atypical Squamous Cells of UndeterminedSignificance, ASC-US) với kết quả dương tính của xét nghiệm Hybrid Capture IIhigh-risk probe, và tỷ lệ phối hợp của tế bào tuyến không điển hình
(atypical glandular cells, AGC) và nhữngsang thương nội biểu mô tế bào gai mức độ thấp và cao (LSIL and HSIL), so vớigiả dược.
GARDASIL giảm tỷ lệ các liệu pháp điều trị(thí dụ, cắt bằng vòng điện, loop electrosurgical) và phẫu thuật cắt bộ phậnsinh dục so với giả dược.
Vì GARDASIL không bảo vệ chống lại hệ quảdo tất cả các týp HPV gây ra và sẽ không bảo vệ chống lại bệnh được chẩn đoándo các týp HPV trong vắc-xin gây ra, hiệu quả chung của GARDASIL, đã được môtảở trên, sẽ căn cứ trên tần xuất nhiễm HPV và quần thểđã tiêm phòng ngừa.
Tính sinh miễn dịch
Thử nghiệm đo lường đáp ứng miễn dịch
Vì qua các thử nghiệm lâm sàng, GARDASIL cóđáp ứng với hiệu quả rất cao, nên không thể xác định được nồng độ kháng thể tốithiểu kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 để bảo vệ bệnhdo HPV trên lâm sàng.
Tính sinh miễn dịch của GARDASIL đã đượcđánh giá trên 8915 phụ nữ (GARDASIL N = 4666; giả dược N = 4249) tuổi từ 18 đến26 và nhóm tuổi vị thành niên từ 9 đến 17 gồm 3400 đối tượng: nam (GARDASIL N =1071; giả dược N = 275) và nữ (GARDASIL N = 1471; giả dược N = 583).
Thử nghiệm miễn dịch đặc hiệu của týp vớichuẩn đặc hiệu của týp đã được sử dụng để đánh giá tính sinh miễn dịch do mỗitýp HPV vắc-xin. Những thử nghiệm này đã đo lượng kháng thể kháng lại sự trunghòa epitopes (yếu tố sao chép DNA nằm ngoài nhiễm sắc thể) đối với từng týpHPV, chứ không phải đo tổng số kháng thể do VLPs của vắc-xin. Những trị số(scales) của những thử nghiệm này là duy nhất đối với từng týp HPV; vì vậy, sosánh giữa các týp và với các thử nghiệm khác không có ý nghĩa. Những thử nghiệmdùng để đo đáp ứng miễn dịch với GARDASIL đã chứng minh có sự tương quan về khảnăng trung hòa vi rút hoàn chỉnh (virions) HPV sống.
Đáp ứng miễn dịch với GARDASIL
Những phân tích chủ yếu vềđáp ứng miễn dịchđã được thực hiện trên quần thể Dân số tuân thủ triệt để phác đồ (per-protocolimmunogenicity, PPI). Quần thể này gồm những cá nhân có huyết thanh âm tính vàphản ứng chuỗi men (Polymerase Chain Reaction: PCR) âm tính đối với týp HPVtương ứng có trong vắc-xin tại thời điểm thu nhận, vẫn còn duy trì HPV PCR âmtính với một trong các týp tương ứng có trong vắc-xin HPV qua 1 tháng sau liều3 (tháng thứ 7), được tiêm cả 3 liều, và không có bất kỳ khác biệt lớn nào sovới phác đồ (protocol) để không ảnh hưởng đến việc đánh giá hiệu quả củavắc-xin.
Nói chung 99,8%; 99,8%; 99,8% và 99,5% cácđối tượng đã được tiêm GARDASIL, theo thứ tự có huyết thanh dương tính khángHPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 vào khoảng 1 tháng sau liều3 ở tất cả các nhóm tuổi thử nghiệm. Sau khi tiêm GARDASIL, hiệu giá trung bìnhhình học (Geometric Mean Titers - GMTs) kháng HPV tăng cao vào khoảng 1 thángsau liều 3 ở tất cả các nhóm tuổi thử nghiệm.
Nồng độ kháng HPV do đáp ứng với tiêmvắc-xin, cao hơn đáng kể so với trị sốđo được ở những phụ nữ có bằng chứng đãnhiễm, sau đó có đáp ứng miễn dịch và dẫn đến loại bỏ khỏi nhiễm trước khi thunhận.
Trong một nghiên cứu đo lường đáp ứng miễndịch đối với GARDASIL, chế độ tiêm 3 liều trong thời gian của liệu trình tiêmphòng ngừa, nồng độ kháng HPV sau liều 2 cao hơn nồng độ quan sát được khi theodõi lâu dài trong những nghiên cứu Pha III. Nói chung 97,6 đến 100% có nồng độkháng thể dương tính kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18theo thứ tự, vào khoảng 1 tháng sau liều 2. Những kết quả này hỗ trợ cho quansát rằng hiệu quả phòng ngừa của GARDASIL đã có trong suốt thời gian liệu trìnhtiêm 3 liều.
Hiệu quả bắc cầu của GARDASIL từ nhóm ngườitrẻ tuổi qua nhóm thanh thiếu niên
Một nghiên cứu lâm sàng so sánh đáp ứngkháng với HPV 6, kháng với HPV 11, kháng với HPV 16, và kháng với HPV 18 ở trẻem nam và nữ tuổi từ 10 đến 15 với người trẻ tuổi và phụ nữ trẻ từ 16 đến 23. Ởnhững đối tượng đã tiêm GARDASIL, 99,5 đến 100% có huyết thanh dương tính khángvới HPV 6, kháng với HPV 11, kháng với HPV 16, và kháng với HPV 18, theo thứtự, vào thời điểm 1 tháng sau liều 3. Đáp ứng kháng HPV trong cả hai nhóm nữ độ tuổi từ 10 đến 15 và nam độ tuổi từ 10 đến 15 cao hơn hẳn những quan sát thấy ởnhóm tuổi từ 16 đến 23.
Kết quả tương tự cũng quan sát được khi sosánh đáp ứng kháng HPV 1 tháng sau liều 3 ở nhóm đối tượng trẻ em nữ lứa tuổitừ 9 đến 15 với đáp ứng kháng HPV ở nhóm đối tượng nữ trưởng thành và trẻ tuổitừ 16 đến 26 trong các liệu phối hợp của các thử nghiệm lâm sàng củaGARDASIL về tính sinh miễn dịch.
Trên nền tảng của tính sinh miễn dịch bắccầu, hiệu quả của GARDASIL ở các bé gái tuổi từ 9 đến 15 tuổi tương đương vớihiệu quả của GARDASIL quan sát thấy ở những thử nghiệm Pha III trên ngườitrưởng thành tuổi từ 16 đến 26 và nhóm phụ nữ trưởng thành.
Bằng chứng của đáp ứng theo trí nhớ (Ký ứcmiễn dịch)
GARDASIL làm tăng tính miễn dịch đối vớinhững cá nhân đã tiêm ngừa. Đối với mỗi týp HPV, nồng độ GMT kháng HPV đo đượcvào thời điểm 1 tháng sau liều 3 cao hơn gấp ≥2 lần ở cá thể có nồng độ khángthể phát hiện được đối với týp đó vào ngày 1 khi so sánh với những đối tượng cóhuyết thanh âm tính đối với týp đó vào ngày 1.
Không có sự giao thoa vềđáp ứng miễn dịchcủa các týp HPV vắc-xin sau khi tiêm GARDASIL. Huyết thanh dương tính vào ngày1 đối với một týp HPV vắc-xin không gây ảnh hưởng nào đến đáp ứng kháng HPV sauliều thứ 3 đối với các týp HPV vắc-xin khác.
